Il sito dove sorge Apamea è abitato almeno dall'inizio del III secolo a.C., periodo in cui Seleuco I fondò un primo nucleo abitato. Unita da una strada a Laodicea-Lattakia, Apamea divenne rapidamente famosa per i pascoli e per l'allevamento dei cavalli e degli elefanti da guerra, al punto che Antioco III, regnante sulla città nel 188 a.C., dovette impegnarsi a pagare un tributo a Roma con beni di questo tipo. Conquistata da Pompeo nel 64 a. C., la città venne praticamente distrutta da un terremoto centocinquant'anni più tardi. I colonnati oggi visibili sono il risultato di una ricostruzione terminata nel II secolo. La città continuò comunque a prosperare fin dopo l'epoca bizantina e riacquistò importanza strategica ai tempi della presenza crociata in Siria. Un terremoto la devastò nel 1157 cancellandola dalla storia. Nel corso degli anni si formò, su un'altura vicina, un piccolo villaggio montano.